martes, 25 de noviembre de 2008

Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina (Tercera parte). Tratamiento con jarabes y prevención


Es poca la evidencia científica que respalda el tratamiento
mucolítico o los jarabes para la EPOC, por lo
que no se ha recomendado su uso amplio. Los resultados
de PLATINO indican que hasta una quinta parte de
los sujetos (19,8%) recibía este tipo de medicación, que
en el caso de São Paulo superaba a la utilización del tratamiento
inhalado. Los datos publicados en Francia y
Alemania muestran que un tercio de los pacientes con
EPOC recibe jarabes mucolíticos.


La espirometría es un indicador de mejor información
por parte de los médicos o servicios clínicos en relación
con el diagnóstico y tratamiento de la EPOC.
PLATINO mostró que su realización previa estuvo asociada
tanto al uso de medidas preventivas como a la
prescripción de broncodilatadores y esteroides, lo que
apoya la evidencia existente de que la disponibilidad de
esta técnica optimiza el tratamiento de la enfermedad.

Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina (Segunda parte). Tratamiento con Broncodilatadores y esteroides.


Si bien los broncodilatadores son el tratamiento central
de la EPOC, los datos de PLATINO muestran el
bajo uso de los broncodilatadores inhalados y la variabilidad
entre los centros. Esto podría estar vinculado
con la falta de disponibilidad de estos fármacos por razones
económicas, pero no puede descartarse el desconocimiento
entre los médicos de las ventajas de esta vía
sobre la oral. La falta de datos provenientes de estudios
de base poblacional sobre el uso del tratamiento broncodilatador
impide establecer comparaciones con los
presentes resultados.


Además, el uso de broncodilatadores en sujetos con
EPOC depende del nivel de atención y muestra una amplia
variabilidad en diversos países (un 19% en Italia y
un 54% en el Reino Unido). Difeentes estudios señalan que
esta situación se produce fundamentalmente por diferencias
entre el manejo clínico diario y el uso de pautas
normativizadas. En el mismo sentido, el estudio IDENTEPOC,
que investigó los factores determinantes del
tratamiento farmacológico en estos pacientes, destaca
que las diferencias en la forma de medicación reflejan
que los médicos toman sus propias decisiones y que no
necesariamente siguen las guías terapéuticas. Por otra
parte, datos provenientes de grupos seleccionados,
como la población participante del estudio en el momento del ingreso, muestran que los pacientes
con EPOC grave (FEV1 del 44%) recibían broncodilatadores
inhalados en más del 90% de los casos.

Los esteroides inhalados están fundamentalmente indicados
en los pacientes con EPOC de grados más avanzados,
con exacerbaciones frecuentes. No se recomienda
su uso por vía oral, excepto durante las exacerbaciones.
Apenas un 5% de los casos de EPOC diagnosticados por
PLATINO recibía fármacos antiinflamatorios, ya fuera
por vía inhalada (2,4%) o por vía oral (2,5%). Si bien su
uso estuvo asociado a la gravedad de la enfermedad,
sólo alcanzó a un 13,5% de los afectados de EPOC con
FEV1 inferior al 50%. En Europa la prescripción de esteroides
varía entre países: un 9% en Alemania y un 22%
en Reino Unido, en tanto que en Francia se ha publicado
una proporción de pacientes tratados con esteroides inhalados
mayor que la esperada para la gravedad de la
enfermedad8. Esta variabilidad también se observa a lo
largo del tiempo, de modo que las cifras más recientes
van de un 26 a un 76%.

Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina. (Primera parte).


PLATINO es un estudio de base poblacional
para medir la prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) en São Paulo (Brasil), Ciudad de
México (México), Montevideo (Uruguay), Santiago de Chile
(Chile) y Caracas (Venezuela). El objetivo ha sido describir
el tratamiento preventivo y farmacológico en individuos con
EPOC y los factores asociados al mismo.

Los sujetos elegibles para el estudio completaron un
cuestionario y realizaron una espirometría posbroncodilatador;
de un total de 5.529 individuos con datos autorreferidos
sobre tratamiento, se identificó como afectados
de EPOC a 758, de los que 86 tenían diagnóstico médico previo.
Considerando la totalidad de los pacientes con EPOC, sólo la mitad
de los fumadores o exfumadores había recibido consejo antitabáquico
y el 24,7% recibió algún tipo de medicación respiratoria.

El uso de esteroides inhalados alcanzó un 13,5% de
los individuos más graves. En el grupo de EPOC con diagnóstico
médico previo, el 69% de los fumadores o exfumadores
había recibido consejo médico para dejar de fumar y el
75,6% medicación respiratoria en el último año, un 43% de
ellos por vía inhalada y un 36% broncodilatadores. La cobertura
de vacunación antigripal y el uso de mucolíticos e inhaladores
fueron variables en los distintos centros. Todas las prescripciones
terapéuticas se asociaron a espirometría previa.

Péptido natriurético Cerebral


El BNP es una hormona peptídica que se sintetiza
principalmente en el ventrículo izquierdo y a la que se
atribuyen propiedades vasodilatadoras y diuréticas. El
concepto de que el “corazón es un órgano endocrino secretor
de hormonas al medio interno” ha llevado al estudio
de esta sustancia como un marcador con valor diagnóstico
y pronóstico en los pacientes que presentan
insuficiencia cardíaca. El BNP se sintetiza en el miocardiocito
como una preprohormona (pre-proBNP), que
se escinde luego en 2 moléculas, el proBNP y un péptido
señal. El proBNP se divide a su vez en el propio
BNP y en un péptido N-terminal sin actividad biológica
(NTproBNP).

En la práctica clínica, cuando haya que valorar estas
sustancias, debe tenerse en cuenta que en la insuficiencia
cardíaca que se asocia con otros trastornos el aumento
de las concentraciones séricas del BNP y del
NTproBNP no permite asegurar que la disnea del paciente
es de origen cardíaco, ya que otras enfermedades,
como la EPOC, también pueden ser responsables de
ella. Conviene saber asimismo que varios estudios han
señalado que el incremento del BNP y del NTproBNP
podría ser útil como marcador de la gravedad y, por tanto,
como índice pronóstico de la EPOC y del cor pulmonale
crónico, ya que expresaría la alteración del
equilibrio hidroelectrolítico que se produce por la hipoxia
y la distensión de las venas pulmonares y las cavidades
cardíacas derechas.

miércoles, 17 de septiembre de 2008

lunes, 15 de septiembre de 2008

Proteína C reactiva

La PCR es una proteína reactante de fase aguda sintetizadapor el hígado en respuesta al estímulo inducido por la IL-6. Posee un efecto proinflamatorio y proaterógeno sobre las células endoteliales, al aumentarla expresión de moléculas de adherencia y quimiotácticas. Además, favorece la liberación por los monocitos de citocinas proinflamatorias como la IL-1b y el TNF-b. Parece que las acciones proinflamatorias están mediadas, al menos en parte, por la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-_B), aunque también puede que influyan en este sentido la lesión endotelial, la producción de radicales libres de oxígeno y la migración y activación de las células musculares lisas de la pared vascular.

Varias líneas argumentales apuntan a que la inflamación contribuye al desarrollo de la aterosclerosis. Por ejemplo, la elevación de la PCR no sólo parece ser el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, sino que también añade un valor pronóstico cuando se aplica al de la escala de Framinghan. La EPOC es asimismo una enfermedad inflamatoria, por lo que en ella las concentraciones séricas de esta proteína suelen estar aumentadas, algo que también se observa en los fumadores activos que no presentan la enfermedad. Tanto las estatinas como los corticoides, con independencia de que se administren por vía oral o inhalada, reducen los valores séricos de la PCR en los pacientes con EPOC. Disminuyen así la inflamación sistémica y, con ello, el riesgo de presentar un accidente cardiovascular.

Leptina

Se ha evidenciado en diferentes trabajos que la leptina se encuentra sobreexpresada en la submucosa de pacientes con EPOC y que las células positivas a leptina se relacionan inversamente con los valores del FEV1 y del cociente FEV1/capacidad vital forzada. Además, la expresión de la leptina se relaciona con la gravedad de la EPOC según la clasificación de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Por tanto, la hiperleptinemia y la hipoadiponectinemia parecen asociarse con la respuesta inflamatoria y con los acontecimientos cardiovasculares que presentan los pacientes con EPOC.

Citocromo P4501A1 y TNF- α

El citocromo P4501A1 se localiza en todo el pulmón y se ha relacionado con la activación de procarcinógenos. La mutación en el exón 7 se ha relacionado con una mayor predisposición a desarrollar enfisema centroacinar, en pacientes con cáncer de pulmón .

El TNF- α es una citocina proinflamatoria de la que se han descrito varios polimorfismos. Su papel en la patogenia de la EPOC no está definido. Existen estudios en la población tailandesa y japon esa que han encontrado una asociación entre el alelo TNF- α -308A y la EPOC, pero otros trabajos realizados en población caucásica no han confirmado esos resultados.

Hemooxigenasa 1

La hemooxigenasa 1 (HMOX1) es una enzima catalizadora de la oxidación del grupo hemo y contribuye a la formación de antioxidantes. Se encuentra en mayor cantidad en el pulmón de los individuos fumadores que en el de los no fumadores, lo que indica una regulación positiva de su expresión en respuesta a los radicales libres del tabaco. La presencia de un microsatélite GTn repetido en la región 5' de la HMOX1 parece alterar la transcripción del gen en situación de estrés. La presencia de una repetición larga, más de 30 repeticiones, dificulta la inducción de la transcripción por los radicales libres, por lo que su presencia en sujetos fumadores les haría más susceptibles de desarrollar enfisema, al no poder proteger sus pulmones del daño oxidativo producido por el tabaco. Aunque hay algún trabajo que confirma esa hipótesis, son necesarios más estudios para confirmar los resultados.

martes, 9 de septiembre de 2008

Hidrolasa epoxido microsomial

La hidrolasa epóxido microsomial se expresa en varias células, entre ellas las epiteliales bronquiales. Esta enzima actúa en el pulmón, metabolizando los epóxidos intermediarios altamente reactivos que se forman en el humo del tabaco y que producen daño pulmonar. Existen 2 polimorfismos que alteran la actividad enzimática. Uno, en el exón 3, es una sustitución de histamina por tirosina en posición 113, y el otro, en el exón 4, se produce por sustitución de arginina por histamina en posición 139. En ambos casos, la variante con histamina se asocia a unos valores más bajos de actividad de la enzima y se ha relacionado con una mayor prevalencia en pacientes con enfisema y EPOC que en sujetos sanos . No obstante, otros estudios han obtenido resultados distintos.

Superóxido dismutasa

Existen 3 tipos de SOD. La SOD extracelular (SOD3) está presente en altas concentraciones en el pulmón, principalmente alrededor de los bronquios y junto a los alvéolos, donde hay gran cantidad de colágeno tipo 1. Se ha descrito un polimorfismo de SOD3 que aumenta los valores plasmáticos de la enzima. En varios estudios se ha constatado que la presencia de esta mutación se asocia a un riesgo menor de desarrollar EPOC incluso en los sujetos fumadores, por lo que se ha atribuido un papel protector del pulmón a esta proteína

Estrés oxidativo y la lesión del epitelio de la via aerea

El desequilibrio entre oxidantes exógenos y antioxidantes endógenos produce la lesión de los componentes de la matriz extracelular y del epitelio de la vía aérea, así como inflamación mediada por citocinas. El humo del tabaco contribuye al estrés oxidativo, ya que es una gran fuente de oxidantes, principalmente radicales libres y óxido nítrico, y favorece la acumulación de leucocitos en el pulmón, que también liberan radicales libres. Por tanto, es de suponer que cualquier alteración genética en las enzimas antioxidantes presentes en el pulmón, como la glutatión-S-transferasa (GST), la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, entre otras, produzca un aumento del estrés oxidativo y, por tanto, del daño pulmonar producido por el tabaco .

Administración correcta de oxigeno en pacientes con EPOC.

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Alfa-1 antiquimiotripsina

Al igual que la AAT, la alfa-1 antiquimiotripsina es una proteína inhibidora de las serinproteasas, que actúa principalmente en la quimiotripsina pancreática, la catepsina G del neutrófilo y la quimasa mastocitaria. Además, disminuye la producción de superóxido por parte del neutrófilo . Es sintetizada por los hepatocitos y los macrófagos alveolares. Se han encontrado 3 mutaciones en el gen de la alfa-1 antiquimiotripsina, que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Su déficit no se ha asociado a ninguna enfermedad, aunque se ha encontrado una mayor prevalencia en pacientes con EPOC y en el asma infantil. La sustitución Pro -Ala se ha relacionado con la EPOC en un estudio realizado en Alemania, ya que se encontró en 4 de los 100 casos de EPOC y en ninguno de los 100 sujetos sanos (p = 0,04). La mutación Leu -Pro también se encontró con una frecuencia mayor en el grupo de los pacientes con EPOC. Sin embargo, esta asociación no se ha encontrado en otros estudios similares, por lo que no hay datos concluyentes.

Inhibidores tisulares de las proteinasas

Se han descrito 4 inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Aunque todos pueden inhibir a las MMP, su afinidad es distinta para cada una de ellas. El TIMP2 es el que ha demostrado tener mayor afinidad por MMP2 y MMP9. En el estudio realizado por Hirano et al se encontraron 2 variantes génicas del TIMP2. En una había una sustitución guanina/adenosina en la posición +853 en el exón 3 y en la otra una sustitución guanina/citosina en la posición ­418 de la región del promotor. El primer polimorfismo no supone un cambio de aminoácido, pero es posible que influya en la estructura secundaria del ARNm e interfiera en su estabilidad. El polimorfismo de la región del promotor conlleva una menor actividad transcripcional del gen TIMP2. Los autores encontraron una frecuencia significativamente mayor del alelo +853 en el grupo de pacientes con EPOC comparado con el grupo control. El alelo ­418 también presentaba una tendencia a ser más frecuente en el grupo de los sujetos con enfermedad pulmonar.

A veces los medicamentos no son suficientes para controlar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Aquí hay algunas otras opciones de tratamiento.

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Metaloproteinasas (colagenasas) y su acción en la inflamación de la via aerea

Las Metaloproteinasas (MMP) constituyen una familia de al menos 20 enzimas extracelulares con actividad proteolítica. Entre sus funciones se incluyen la degradación del colágeno, la inactivación de AAT y la activación del TNF- α . Sus genes están localizados en los cromosomas 11, 14, 16, 20 y 22, y su sobreexpresión se ha relacionado con enfermedades como el enfisema y el cáncer.

Algunos estudios sugieren que varias de estas MMP, como la MMP1 (colagenasa-1), MMP12 (elastasa humana del macrófago) y la MMP9 (colagenasa B) podrían estar implicadas en la inflamación de la vía aérea y en la patogenia del enfisema . En ese sentido, estudios experimentales en ratones han demostrado que la sobreexpresión de la MMP1 favorece el desarrollo de enfisema y que los ratones knockout para el gen de la MMP12 no desarrollan la enfermedad, incluso expuestos al humo del tabaco. En pacientes fumadores con obstrucción crónica al flujo aéreo se han encontrado mayores concentraciones de MMP1 y MMP9 que en controles sanos, tanto fumadores como no fumadores.

Se han descrito varios polimorfismos localizados en la región promotora de los genes de las MMP. El polimorfismo génico más estudiado es el de MMP9, en el cromosoma 20. La mutación en su promotor conlleva un aumento de su expresión, y hay estudios que han demostrado una asociación entre esta mutación y la EPOC . La inserción de una guanina en la posición ­1607 de la región del promotor de la MMP1 introduce un nuevo sitio de unión para el factor de transcripción, lo que se traduce en un aumento de la expresión de este gen. En el trabajo realizado por Joos et al en población caucásica fumadora, no se encontró asociación entre la pérdida de función pulmonar y ninguno de los genotipos evaluados (MMP1, MMP9, MMP12). Sin embargo, había una tendencia a la asociación (p = 0,05) entre los genotipos MMP1 y una función pulmonar disminuida. Los autores sugieren que los polimorfismos en los genes de MMP1 y MMP12, pero no en el de MMP9, son factores predisponentes del daño pulmonar causado por el tabaco.

miércoles, 3 de septiembre de 2008

Clasificacion del deficit de AAT por genotipo y valor plasmatico

Los valores séricos normales de AAT están comprendidos entre 120 y 220 mg/dl . Las deficiencias de AAT pueden ser graves o intermedias, dependiendo de si el individuo es homo o heterocigoto para el gen alterado. El enfisema se produce porque las bajas concentraciones plasmáticas y tisulares de AAT no son suficientes para contrarrestar los daños producidos en el tejido pulmonar por las proteasas.

Los sujetos homocigotos ZZ tienen unos valores séricos de AAT aproximadamente del 10% . Presentan un deterioro acelerado de la función pulmonar incluso en ausencia de tabaquismo. Hasta en el 60% de los casos pueden presentar obstrucción crónica del flujo aéreo, y el tabaquismo puede ser el principal factor de riesgo, ya que en fumadores el enfisema aparece a edades más tempranas. Sin embargo, este genotipo está presente sólo en el 1-2% de los casos de EPOC. El hecho de que no todos los individuos desarrollen enfisema indica que el déficit de AAT por sí solo no es suficiente para causar enfermedad y que deben estar presentes otros factores de riesgo, tanto genéticos como ambientales. Recientemente, se ha demostrado que determinados polimorfismos en el gen de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (NOS3) y de la glutatión S-transferasa-P1 (GSTP1) podrían contribuir al desarrollo de enfisema en estos individuos.

Las causas más frecuentes de déficit intermedio de ATT son los genotipos MS y MZ, presentes en el 10 y el 3% de la poblaci&oacut e;n caucásica, respectivamente. Los fenotipos MS y MZ presentan unas concentraciones séricas de AAT del 60 y el 40% de los valores normales, respectivamente.

Carencia de Alfa-1 antitripsina

El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) se relaciona con una mayor frecuencia de EPOC de inicio temprano, la teoría proteasa-antiproteasa: indica un desequilibrio entre las proteasas que digieren la matriz extracelular y las proteínas antiproteasas que la protegen.

La AAT ( Alfa-1 antitripsina ) es una glucoproteína que se engloba en el grupo de las antiproteasas. Es sintetizada mayoritariamente en el hígado y, en menor proporción, en los macrófagos alveolares y los monocitos de sangre periférica. Su principal función es inhibir la elastasa del neutrófilo de manera irreversible, protegiendo la matriz extracelular de su degradación. Además, puede inhibir la mayoría de las serinproteasas del neutrófilo, y neutraliza las defensinas alfa del neutrófilo, el leucotrieno B-4 (LTB-4) y la IL-8, mediadores que atraen al neutrófilo al foco inflamatorio.

El gen de AAT se localiza en el cromosoma 14 y se transmite por herencia mendeliana simple de manera autosómica codominante. Existen numerosos polimorfismos de este gen, la mayoría sin trascendencia clínica. Las 4 variantes genómicas más frecuentes, 3 de ellas debidas a mutaciones puntuales, se clasifican según su velocidad de migración electroforética: F (fast), M (medium), S (slow) y Z (very slow) . El alelo M es el alelo salvaje y el más prevalente, presente en más del 90% de los sujetos sanos. El alelo Z se produce por la sustitución de una guanina por adenosina en el exón 5, cambiando glutamato por lisina en la proteína final.

En el alelo S se sustituye una adenina por timina en el exón 3, lo que conlleva el cambio de glutamato a valina en la proteína, y es la mutación más frecuente en el suroeste europeo. Estas 2 proteínas anormales son resistentes a la degradación enzimática, polimerizan en el hígado y quedan retenidas en el retículo endoplá smico de los hepatocitos el 80-90% de las moléculas AAT-Z y el 40-50% de las AAT-S.

EPOC Y EJERCICIO FISICO

El ejercicio físico regular modifica tanto el riesgo de presentar EPOC como su curso clínico. Hay estudios experimentales que indican un efecto antiinflamatorio derivado de una actividad física regular. En sujetos que realizan una media de 2,5 h semanales de ejercicio físico se ha comprobado un incremento de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina (IL) 4, la IL-10 y el factor de de crecimiento de transformación β (TGF- β ), así como un descenso de la proteína C reactiva (PCR) y de algunas citocinas proinflamatorias, como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α ).

EPOC Y NUTRICION

En los últimos años, ha aumentado la atención en el posible efecto beneficioso de algunos nutrientes en el desarrollo de la EPOC; entre ellos, las vitaminas C y E que, debido a su acción antioxidante, podrían contrarrestar el daño oxidativo producido por la exposición al humo del tabaco y a contaminantes ambientales. Las frutas frescas aportan antioxidantes. También se ha encontrado una asociación entre el aporte de magnesio, con independencia de la vitamina C. Asimismo , el consumo de ácidos grasos omega-3, inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico, podría proteger del desarrollo de EPOC en fumadores.

EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una obstrucción progresiva, y no totalmente reversible, del flujo aéreo. Se trata de una enfermedad compleja de etiología multifactorial. El hábito tabáquico es su principal causa, pero sólo el 15% de los fumadores desarrolla la enfermedad, lo que sugiere otros factores de riesgo implicados. Se han relacionado varias alteraciones genéticas en la patogenia de la enfermedad, como el déficit de alfa-1 antitripsina o polimorfismos génicos de varias enzimas implicadas en los procesos de oxidación-reducción y de inflamación. A su vez, se han identificado varios factores de riesgo ambientales, como la contaminación medioambiental, las infecciones virales en la infancia y las infecciones latentes por adenovirus. Se considera que la interacción de varios de estos mecanismos aumenta la susceptibilidad del sujeto a desarrollar la enfermedad.