Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina (Tercera parte). Tratamiento con jarabes y prevención

Es poca la evidencia científica que respalda el tratamiento
mucolítico o los jarabes para la EPOC, por lo
que no se ha recomendado su uso amplio. Los resultados
de PLATINO indican que hasta una quinta parte de
los sujetos (19,8%) recibía este tipo de medicación, que
en el caso de São Paulo superaba a la utilización del tratamiento
inhalado. Los datos publicados en Francia y
Alemania muestran que un tercio de los pacientes con
EPOC recibe jarabes mucolíticos.


La espirometría es un indicador de mejor información
por parte de los médicos o servicios clínicos en relación
con el diagnóstico y tratamiento de la EPOC.
PLATINO mostró que su realización previa estuvo asociada
tanto al uso de medidas preventivas como a la
prescripción de broncodilatadores y esteroides, lo que
apoya la evidencia existente de que la disponibilidad de
esta técnica optimiza el tratamiento de la enfermedad.

Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina (Segunda parte). Tratamiento con Broncodilatadores y esteroides.

Si bien los broncodilatadores son el tratamiento central
de la EPOC, los datos de PLATINO muestran el
bajo uso de los broncodilatadores inhalados y la variabilidad
entre los centros. Esto podría estar vinculado
con la falta de disponibilidad de estos fármacos por razones
económicas, pero no puede descartarse el desconocimiento
entre los médicos de las ventajas de esta vía
sobre la oral. La falta de datos provenientes de estudios
de base poblacional sobre el uso del tratamiento broncodilatador
impide establecer comparaciones con los
presentes resultados.


Además, el uso de broncodilatadores en sujetos con
EPOC depende del nivel de atención y muestra una amplia
variabilidad en diversos países (un 19% en Italia y
un 54% en el Reino Unido). Difeentes estudios señalan que
esta situación se produce fundamentalmente por diferencias
entre el manejo clínico diario y el uso de pautas
normativizadas. En el mismo sentido, el estudio IDENTEPOC,
que investigó los factores determinantes del
tratamiento farmacológico en estos pacientes, destaca
que las diferencias en la forma de medicación reflejan
que los médicos toman sus propias decisiones y que no
necesariamente siguen las guías terapéuticas. Por otra
parte, datos provenientes de grupos seleccionados,
como la población participante del estudio en el momento del ingreso, muestran que los pacientes
con EPOC grave (FEV1 del 44%) recibían broncodilatadores
inhalados en más del 90% de los casos.

Los esteroides inhalados están fundamentalmente indicados
en los pacientes con EPOC de grados más avanzados,
con exacerbaciones frecuentes. No se recomienda
su uso por vía oral, excepto durante las exacerbaciones.
Apenas un 5% de los casos de EPOC diagnosticados por
PLATINO recibía fármacos antiinflamatorios, ya fuera
por vía inhalada (2,4%) o por vía oral (2,5%). Si bien su
uso estuvo asociado a la gravedad de la enfermedad,
sólo alcanzó a un 13,5% de los afectados de EPOC con
FEV1 inferior al 50%. En Europa la prescripción de esteroides
varía entre países: un 9% en Alemania y un 22%
en Reino Unido, en tanto que en Francia se ha publicado
una proporción de pacientes tratados con esteroides inhalados
mayor que la esperada para la gravedad de la
enfermedad8. Esta variabilidad también se observa a lo
largo del tiempo, de modo que las cifras más recientes
van de un 26 a un 76%.

Estudio Platino de prevalencia de la EPOC en America Latina. (Primera parte).

PLATINO es un estudio de base poblacional
para medir la prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) en São Paulo (Brasil), Ciudad de
México (México), Montevideo (Uruguay), Santiago de Chile
(Chile) y Caracas (Venezuela). El objetivo ha sido describir
el tratamiento preventivo y farmacológico en individuos con
EPOC y los factores asociados al mismo.

Los sujetos elegibles para el estudio completaron un
cuestionario y realizaron una espirometría posbroncodilatador;
de un total de 5.529 individuos con datos autorreferidos
sobre tratamiento, se identificó como afectados
de EPOC a 758, de los que 86 tenían diagnóstico médico previo.
Considerando la totalidad de los pacientes con EPOC, sólo la mitad
de los fumadores o exfumadores había recibido consejo antitabáquico
y el 24,7% recibió algún tipo de medicación respiratoria.

El uso de esteroides inhalados alcanzó un 13,5% de
los individuos más graves. En el grupo de EPOC con diagnóstico
médico previo, el 69% de los fumadores o exfumadores
había recibido consejo médico para dejar de fumar y el
75,6% medicación respiratoria en el último año, un 43% de
ellos por vía inhalada y un 36% broncodilatadores. La cobertura
de vacunación antigripal y el uso de mucolíticos e inhaladores
fueron variables en los distintos centros. Todas las prescripciones
terapéuticas se asociaron a espirometría previa.

Péptido natriurético Cerebral

El BNP es una hormona peptídica que se sintetiza
principalmente en el ventrículo izquierdo y a la que se
atribuyen propiedades vasodilatadoras y diuréticas. El
concepto de que el “corazón es un órgano endocrino secretor
de hormonas al medio interno” ha llevado al estudio
de esta sustancia como un marcador con valor diagnóstico
y pronóstico en los pacientes que presentan
insuficiencia cardíaca. El BNP se sintetiza en el miocardiocito
como una preprohormona (pre-proBNP), que
se escinde luego en 2 moléculas, el proBNP y un péptido
señal. El proBNP se divide a su vez en el propio
BNP y en un péptido N-terminal sin actividad biológica
(NTproBNP).

En la práctica clínica, cuando haya que valorar estas
sustancias, debe tenerse en cuenta que en la insuficiencia
cardíaca que se asocia con otros trastornos el aumento
de las concentraciones séricas del BNP y del
NTproBNP no permite asegurar que la disnea del paciente
es de origen cardíaco, ya que otras enfermedades,
como la EPOC, también pueden ser responsables de
ella. Conviene saber asimismo que varios estudios han
señalado que el incremento del BNP y del NTproBNP
podría ser útil como marcador de la gravedad y, por tanto,
como índice pronóstico de la EPOC y del cor pulmonale
crónico, ya que expresaría la alteración del
equilibrio hidroelectrolítico que se produce por la hipoxia
y la distensión de las venas pulmonares y las cavidades
cardíacas derechas.

EFECTOS EPOC

Proteína C reactiva

La PCR es una proteína reactante de fase aguda sintetizadapor el hígado en respuesta al estímulo inducido por la IL-6. Posee un efecto proinflamatorio y proaterógeno sobre las células endoteliales, al aumentarla expresión de moléculas de adherencia y quimiotácticas. Además, favorece la liberación por los monocitos de citocinas proinflamatorias como la IL-1b y el TNF-b. Parece que las acciones proinflamatorias están mediadas, al menos en parte, por la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-_B), aunque también puede que influyan en este sentido la lesión endotelial, la producción de radicales libres de oxígeno y la migración y activación de las células musculares lisas de la pared vascular.

Varias líneas argumentales apuntan a que la inflamación contribuye al desarrollo de la aterosclerosis. Por ejemplo, la elevación de la PCR no sólo parece ser el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, sino que también añade un valor pronóstico cuando se aplica al de la escala de Framinghan. La EPOC es asimismo una enfermedad inflamatoria, por lo que en ella las concentraciones séricas de esta proteína suelen estar aumentadas, algo que también se observa en los fumadores activos que no presentan la enfermedad. Tanto las estatinas como los corticoides, con independencia de que se administren por vía oral o inhalada, reducen los valores séricos de la PCR en los pacientes con EPOC. Disminuyen así la inflamación sistémica y, con ello, el riesgo de presentar un accidente cardiovascular.

Leptina

Se ha evidenciado en diferentes trabajos que la leptina se encuentra sobreexpresada en la submucosa de pacientes con EPOC y que las células positivas a leptina se relacionan inversamente con los valores del FEV1 y del cociente FEV1/capacidad vital forzada. Además, la expresión de la leptina se relaciona con la gravedad de la EPOC según la clasificación de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Por tanto, la hiperleptinemia y la hipoadiponectinemia parecen asociarse con la respuesta inflamatoria y con los acontecimientos cardiovasculares que presentan los pacientes con EPOC.

Citocromo P4501A1 y TNF- α

El citocromo P4501A1 se localiza en todo el pulmón y se ha relacionado con la activación de procarcinógenos. La mutación en el exón 7 se ha relacionado con una mayor predisposición a desarrollar enfisema centroacinar, en pacientes con cáncer de pulmón .

El TNF- α es una citocina proinflamatoria de la que se han descrito varios polimorfismos. Su papel en la patogenia de la EPOC no está definido. Existen estudios en la población tailandesa y japon esa que han encontrado una asociación entre el alelo TNF- α -308A y la EPOC, pero otros trabajos realizados en población caucásica no han confirmado esos resultados.

Hemooxigenasa 1

La hemooxigenasa 1 (HMOX1) es una enzima catalizadora de la oxidación del grupo hemo y contribuye a la formación de antioxidantes. Se encuentra en mayor cantidad en el pulmón de los individuos fumadores que en el de los no fumadores, lo que indica una regulación positiva de su expresión en respuesta a los radicales libres del tabaco. La presencia de un microsatélite GTn repetido en la región 5' de la HMOX1 parece alterar la transcripción del gen en situación de estrés. La presencia de una repetición larga, más de 30 repeticiones, dificulta la inducción de la transcripción por los radicales libres, por lo que su presencia en sujetos fumadores les haría más susceptibles de desarrollar enfisema, al no poder proteger sus pulmones del daño oxidativo producido por el tabaco. Aunque hay algún trabajo que confirma esa hipótesis, son necesarios más estudios para confirmar los resultados.

Hidrolasa epoxido microsomial

La hidrolasa epóxido microsomial se expresa en varias células, entre ellas las epiteliales bronquiales. Esta enzima actúa en el pulmón, metabolizando los epóxidos intermediarios altamente reactivos que se forman en el humo del tabaco y que producen daño pulmonar. Existen 2 polimorfismos que alteran la actividad enzimática. Uno, en el exón 3, es una sustitución de histamina por tirosina en posición 113, y el otro, en el exón 4, se produce por sustitución de arginina por histamina en posición 139. En ambos casos, la variante con histamina se asocia a unos valores más bajos de actividad de la enzima y se ha relacionado con una mayor prevalencia en pacientes con enfisema y EPOC que en sujetos sanos . No obstante, otros estudios han obtenido resultados distintos.

Superóxido dismutasa

Existen 3 tipos de SOD. La SOD extracelular (SOD3) está presente en altas concentraciones en el pulmón, principalmente alrededor de los bronquios y junto a los alvéolos, donde hay gran cantidad de colágeno tipo 1. Se ha descrito un polimorfismo de SOD3 que aumenta los valores plasmáticos de la enzima. En varios estudios se ha constatado que la presencia de esta mutación se asocia a un riesgo menor de desarrollar EPOC incluso en los sujetos fumadores, por lo que se ha atribuido un papel protector del pulmón a esta proteína

Estrés oxidativo y la lesión del epitelio de la via aerea

El desequilibrio entre oxidantes exógenos y antioxidantes endógenos produce la lesión de los componentes de la matriz extracelular y del epitelio de la vía aérea, así como inflamación mediada por citocinas. El humo del tabaco contribuye al estrés oxidativo, ya que es una gran fuente de oxidantes, principalmente radicales libres y óxido nítrico, y favorece la acumulación de leucocitos en el pulmón, que también liberan radicales libres. Por tanto, es de suponer que cualquier alteración genética en las enzimas antioxidantes presentes en el pulmón, como la glutatión-S-transferasa (GST), la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa, entre otras, produzca un aumento del estrés oxidativo y, por tanto, del daño pulmonar producido por el tabaco .

Administración correcta de oxigeno en pacientes con EPOC.

Alfa-1 antiquimiotripsina

Al igual que la AAT, la alfa-1 antiquimiotripsina es una proteína inhibidora de las serinproteasas, que actúa principalmente en la quimiotripsina pancreática, la catepsina G del neutrófilo y la quimasa mastocitaria. Además, disminuye la producción de superóxido por parte del neutrófilo . Es sintetizada por los hepatocitos y los macrófagos alveolares. Se han encontrado 3 mutaciones en el gen de la alfa-1 antiquimiotripsina, que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Su déficit no se ha asociado a ninguna enfermedad, aunque se ha encontrado una mayor prevalencia en pacientes con EPOC y en el asma infantil. La sustitución Pro -Ala se ha relacionado con la EPOC en un estudio realizado en Alemania, ya que se encontró en 4 de los 100 casos de EPOC y en ninguno de los 100 sujetos sanos (p = 0,04). La mutación Leu -Pro también se encontró con una frecuencia mayor en el grupo de los pacientes con EPOC. Sin embargo, esta asociación no se ha encontrado en otros estudios similares, por lo que no hay datos concluyentes.

Inhibidores tisulares de las proteinasas

Se han descrito 4 inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Aunque todos pueden inhibir a las MMP, su afinidad es distinta para cada una de ellas. El TIMP2 es el que ha demostrado tener mayor afinidad por MMP2 y MMP9. En el estudio realizado por Hirano et al se encontraron 2 variantes génicas del TIMP2. En una había una sustitución guanina/adenosina en la posición +853 en el exón 3 y en la otra una sustitución guanina/citosina en la posición ­418 de la región del promotor. El primer polimorfismo no supone un cambio de aminoácido, pero es posible que influya en la estructura secundaria del ARNm e interfiera en su estabilidad. El polimorfismo de la región del promotor conlleva una menor actividad transcripcional del gen TIMP2. Los autores encontraron una frecuencia significativamente mayor del alelo +853 en el grupo de pacientes con EPOC comparado con el grupo control. El alelo ­418 también presentaba una tendencia a ser más frecuente en el grupo de los sujetos con enfermedad pulmonar.