martes, 9 de septiembre de 2008
Metaloproteinasas (colagenasas) y su acción en la inflamación de la via aerea
Las Metaloproteinasas (MMP) constituyen una familia de al menos 20 enzimas extracelulares con actividad proteolítica. Entre sus funciones se incluyen la degradación del colágeno, la inactivación de AAT y la activación del TNF- α . Sus genes están localizados en los cromosomas 11, 14, 16, 20 y 22, y su sobreexpresión se ha relacionado con enfermedades como el enfisema y el cáncer.
Algunos estudios sugieren que varias de estas MMP, como la MMP1 (colagenasa-1), MMP12 (elastasa humana del macrófago) y la MMP9 (colagenasa B) podrían estar implicadas en la inflamación de la vía aérea y en la patogenia del enfisema . En ese sentido, estudios experimentales en ratones han demostrado que la sobreexpresión de la MMP1 favorece el desarrollo de enfisema y que los ratones knockout para el gen de la MMP12 no desarrollan la enfermedad, incluso expuestos al humo del tabaco. En pacientes fumadores con obstrucción crónica al flujo aéreo se han encontrado mayores concentraciones de MMP1 y MMP9 que en controles sanos, tanto fumadores como no fumadores.
Se han descrito varios polimorfismos localizados en la región promotora de los genes de las MMP. El polimorfismo génico más estudiado es el de MMP9, en el cromosoma 20. La mutación en su promotor conlleva un aumento de su expresión, y hay estudios que han demostrado una asociación entre esta mutación y la EPOC . La inserción de una guanina en la posición 1607 de la región del promotor de la MMP1 introduce un nuevo sitio de unión para el factor de transcripción, lo que se traduce en un aumento de la expresión de este gen. En el trabajo realizado por Joos et al en población caucásica fumadora, no se encontró asociación entre la pérdida de función pulmonar y ninguno de los genotipos evaluados (MMP1, MMP9, MMP12). Sin embargo, había una tendencia a la asociación (p = 0,05) entre los genotipos MMP1 y una función pulmonar disminuida. Los autores sugieren que los polimorfismos en los genes de MMP1 y MMP12, pero no en el de MMP9, son factores predisponentes del daño pulmonar causado por el tabaco.
Algunos estudios sugieren que varias de estas MMP, como la MMP1 (colagenasa-1), MMP12 (elastasa humana del macrófago) y la MMP9 (colagenasa B) podrían estar implicadas en la inflamación de la vía aérea y en la patogenia del enfisema . En ese sentido, estudios experimentales en ratones han demostrado que la sobreexpresión de la MMP1 favorece el desarrollo de enfisema y que los ratones knockout para el gen de la MMP12 no desarrollan la enfermedad, incluso expuestos al humo del tabaco. En pacientes fumadores con obstrucción crónica al flujo aéreo se han encontrado mayores concentraciones de MMP1 y MMP9 que en controles sanos, tanto fumadores como no fumadores.
Se han descrito varios polimorfismos localizados en la región promotora de los genes de las MMP. El polimorfismo génico más estudiado es el de MMP9, en el cromosoma 20. La mutación en su promotor conlleva un aumento de su expresión, y hay estudios que han demostrado una asociación entre esta mutación y la EPOC . La inserción de una guanina en la posición 1607 de la región del promotor de la MMP1 introduce un nuevo sitio de unión para el factor de transcripción, lo que se traduce en un aumento de la expresión de este gen. En el trabajo realizado por Joos et al en población caucásica fumadora, no se encontró asociación entre la pérdida de función pulmonar y ninguno de los genotipos evaluados (MMP1, MMP9, MMP12). Sin embargo, había una tendencia a la asociación (p = 0,05) entre los genotipos MMP1 y una función pulmonar disminuida. Los autores sugieren que los polimorfismos en los genes de MMP1 y MMP12, pero no en el de MMP9, son factores predisponentes del daño pulmonar causado por el tabaco.
miércoles, 3 de septiembre de 2008
Clasificacion del deficit de AAT por genotipo y valor plasmatico
Los valores séricos normales de AAT están comprendidos entre 120 y 220 mg/dl . Las deficiencias de AAT pueden ser graves o intermedias, dependiendo de si el individuo es homo o heterocigoto para el gen alterado. El enfisema se produce porque las bajas concentraciones plasmáticas y tisulares de AAT no son suficientes para contrarrestar los daños producidos en el tejido pulmonar por las proteasas.
Los sujetos homocigotos ZZ tienen unos valores séricos de AAT aproximadamente del 10% . Presentan un deterioro acelerado de la función pulmonar incluso en ausencia de tabaquismo. Hasta en el 60% de los casos pueden presentar obstrucción crónica del flujo aéreo, y el tabaquismo puede ser el principal factor de riesgo, ya que en fumadores el enfisema aparece a edades más tempranas. Sin embargo, este genotipo está presente sólo en el 1-2% de los casos de EPOC. El hecho de que no todos los individuos desarrollen enfisema indica que el déficit de AAT por sí solo no es suficiente para causar enfermedad y que deben estar presentes otros factores de riesgo, tanto genéticos como ambientales. Recientemente, se ha demostrado que determinados polimorfismos en el gen de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (NOS3) y de la glutatión S-transferasa-P1 (GSTP1) podrían contribuir al desarrollo de enfisema en estos individuos.
Las causas más frecuentes de déficit intermedio de ATT son los genotipos MS y MZ, presentes en el 10 y el 3% de la poblaci&oacut e;n caucásica, respectivamente. Los fenotipos MS y MZ presentan unas concentraciones séricas de AAT del 60 y el 40% de los valores normales, respectivamente.
Los sujetos homocigotos ZZ tienen unos valores séricos de AAT aproximadamente del 10% . Presentan un deterioro acelerado de la función pulmonar incluso en ausencia de tabaquismo. Hasta en el 60% de los casos pueden presentar obstrucción crónica del flujo aéreo, y el tabaquismo puede ser el principal factor de riesgo, ya que en fumadores el enfisema aparece a edades más tempranas. Sin embargo, este genotipo está presente sólo en el 1-2% de los casos de EPOC. El hecho de que no todos los individuos desarrollen enfisema indica que el déficit de AAT por sí solo no es suficiente para causar enfermedad y que deben estar presentes otros factores de riesgo, tanto genéticos como ambientales. Recientemente, se ha demostrado que determinados polimorfismos en el gen de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (NOS3) y de la glutatión S-transferasa-P1 (GSTP1) podrían contribuir al desarrollo de enfisema en estos individuos.
Las causas más frecuentes de déficit intermedio de ATT son los genotipos MS y MZ, presentes en el 10 y el 3% de la poblaci&oacut e;n caucásica, respectivamente. Los fenotipos MS y MZ presentan unas concentraciones séricas de AAT del 60 y el 40% de los valores normales, respectivamente.
Carencia de Alfa-1 antitripsina
El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) se relaciona con una mayor frecuencia de EPOC de inicio temprano, la teoría proteasa-antiproteasa: indica un desequilibrio entre las proteasas que digieren la matriz extracelular y las proteínas antiproteasas que la protegen.
La AAT ( Alfa-1 antitripsina ) es una glucoproteína que se engloba en el grupo de las antiproteasas. Es sintetizada mayoritariamente en el hígado y, en menor proporción, en los macrófagos alveolares y los monocitos de sangre periférica. Su principal función es inhibir la elastasa del neutrófilo de manera irreversible, protegiendo la matriz extracelular de su degradación. Además, puede inhibir la mayoría de las serinproteasas del neutrófilo, y neutraliza las defensinas alfa del neutrófilo, el leucotrieno B-4 (LTB-4) y la IL-8, mediadores que atraen al neutrófilo al foco inflamatorio.
El gen de AAT se localiza en el cromosoma 14 y se transmite por herencia mendeliana simple de manera autosómica codominante. Existen numerosos polimorfismos de este gen, la mayoría sin trascendencia clínica. Las 4 variantes genómicas más frecuentes, 3 de ellas debidas a mutaciones puntuales, se clasifican según su velocidad de migración electroforética: F (fast), M (medium), S (slow) y Z (very slow) . El alelo M es el alelo salvaje y el más prevalente, presente en más del 90% de los sujetos sanos. El alelo Z se produce por la sustitución de una guanina por adenosina en el exón 5, cambiando glutamato por lisina en la proteína final.
En el alelo S se sustituye una adenina por timina en el exón 3, lo que conlleva el cambio de glutamato a valina en la proteína, y es la mutación más frecuente en el suroeste europeo. Estas 2 proteínas anormales son resistentes a la degradación enzimática, polimerizan en el hígado y quedan retenidas en el retículo endoplá smico de los hepatocitos el 80-90% de las moléculas AAT-Z y el 40-50% de las AAT-S.
La AAT ( Alfa-1 antitripsina ) es una glucoproteína que se engloba en el grupo de las antiproteasas. Es sintetizada mayoritariamente en el hígado y, en menor proporción, en los macrófagos alveolares y los monocitos de sangre periférica. Su principal función es inhibir la elastasa del neutrófilo de manera irreversible, protegiendo la matriz extracelular de su degradación. Además, puede inhibir la mayoría de las serinproteasas del neutrófilo, y neutraliza las defensinas alfa del neutrófilo, el leucotrieno B-4 (LTB-4) y la IL-8, mediadores que atraen al neutrófilo al foco inflamatorio.
El gen de AAT se localiza en el cromosoma 14 y se transmite por herencia mendeliana simple de manera autosómica codominante. Existen numerosos polimorfismos de este gen, la mayoría sin trascendencia clínica. Las 4 variantes genómicas más frecuentes, 3 de ellas debidas a mutaciones puntuales, se clasifican según su velocidad de migración electroforética: F (fast), M (medium), S (slow) y Z (very slow) . El alelo M es el alelo salvaje y el más prevalente, presente en más del 90% de los sujetos sanos. El alelo Z se produce por la sustitución de una guanina por adenosina en el exón 5, cambiando glutamato por lisina en la proteína final.
En el alelo S se sustituye una adenina por timina en el exón 3, lo que conlleva el cambio de glutamato a valina en la proteína, y es la mutación más frecuente en el suroeste europeo. Estas 2 proteínas anormales son resistentes a la degradación enzimática, polimerizan en el hígado y quedan retenidas en el retículo endoplá smico de los hepatocitos el 80-90% de las moléculas AAT-Z y el 40-50% de las AAT-S.
EPOC Y EJERCICIO FISICO
El ejercicio físico regular modifica tanto el riesgo de presentar EPOC como su curso clínico. Hay estudios experimentales que indican un efecto antiinflamatorio derivado de una actividad física regular. En sujetos que realizan una media de 2,5 h semanales de ejercicio físico se ha comprobado un incremento de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina (IL) 4, la IL-10 y el factor de de crecimiento de transformación β (TGF- β ), así como un descenso de la proteína C reactiva (PCR) y de algunas citocinas proinflamatorias, como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α ).
EPOC Y NUTRICION
En los últimos años, ha aumentado la atención en el posible efecto beneficioso de algunos nutrientes en el desarrollo de la EPOC; entre ellos, las vitaminas C y E que, debido a su acción antioxidante, podrían contrarrestar el daño oxidativo producido por la exposición al humo del tabaco y a contaminantes ambientales. Las frutas frescas aportan antioxidantes. También se ha encontrado una asociación entre el aporte de magnesio, con independencia de la vitamina C. Asimismo , el consumo de ácidos grasos omega-3, inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico, podría proteger del desarrollo de EPOC en fumadores.
EPOC
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una obstrucción progresiva, y no totalmente reversible, del flujo aéreo. Se trata de una enfermedad compleja de etiología multifactorial. El hábito tabáquico es su principal causa, pero sólo el 15% de los fumadores desarrolla la enfermedad, lo que sugiere otros factores de riesgo implicados. Se han relacionado varias alteraciones genéticas en la patogenia de la enfermedad, como el déficit de alfa-1 antitripsina o polimorfismos génicos de varias enzimas implicadas en los procesos de oxidación-reducción y de inflamación. A su vez, se han identificado varios factores de riesgo ambientales, como la contaminación medioambiental, las infecciones virales en la infancia y las infecciones latentes por adenovirus. Se considera que la interacción de varios de estos mecanismos aumenta la susceptibilidad del sujeto a desarrollar la enfermedad.
miércoles, 20 de agosto de 2008
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