miércoles, 3 de septiembre de 2008

Carencia de Alfa-1 antitripsina

El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) se relaciona con una mayor frecuencia de EPOC de inicio temprano, la teoría proteasa-antiproteasa: indica un desequilibrio entre las proteasas que digieren la matriz extracelular y las proteínas antiproteasas que la protegen.

La AAT ( Alfa-1 antitripsina ) es una glucoproteína que se engloba en el grupo de las antiproteasas. Es sintetizada mayoritariamente en el hígado y, en menor proporción, en los macrófagos alveolares y los monocitos de sangre periférica. Su principal función es inhibir la elastasa del neutrófilo de manera irreversible, protegiendo la matriz extracelular de su degradación. Además, puede inhibir la mayoría de las serinproteasas del neutrófilo, y neutraliza las defensinas alfa del neutrófilo, el leucotrieno B-4 (LTB-4) y la IL-8, mediadores que atraen al neutrófilo al foco inflamatorio.

El gen de AAT se localiza en el cromosoma 14 y se transmite por herencia mendeliana simple de manera autosómica codominante. Existen numerosos polimorfismos de este gen, la mayoría sin trascendencia clínica. Las 4 variantes genómicas más frecuentes, 3 de ellas debidas a mutaciones puntuales, se clasifican según su velocidad de migración electroforética: F (fast), M (medium), S (slow) y Z (very slow) . El alelo M es el alelo salvaje y el más prevalente, presente en más del 90% de los sujetos sanos. El alelo Z se produce por la sustitución de una guanina por adenosina en el exón 5, cambiando glutamato por lisina en la proteína final.

En el alelo S se sustituye una adenina por timina en el exón 3, lo que conlleva el cambio de glutamato a valina en la proteína, y es la mutación más frecuente en el suroeste europeo. Estas 2 proteínas anormales son resistentes a la degradación enzimática, polimerizan en el hígado y quedan retenidas en el retículo endoplá smico de los hepatocitos el 80-90% de las moléculas AAT-Z y el 40-50% de las AAT-S.